La série met en scène deux héros, Sir Francis Blake, un militaire de carrière (origine RAF) mis à la disposition des services secrets britanniques de contre espionnage militaire (MI5), et son ami le professeur Philip Mortimer, spécialiste en physique nucléaire, qui se retrouvent souvent confrontés à leur grand ennemi le colonel Olrik parfois accompagné de ses hommes de main tels l'américain Sharkey, Razul (de la tribu des Bezendjas) ou encore le malfrat Jack. Dans certains albums, la présence du Capitaine Blake est seulement anecdotique. On remarquera que Nasir, un sikh natif du continent indien qui s'était mis au service des deux amis, va disparaître à partir du moment de la décolonisation.
Le charme de la série est dû entre autres à un mélange savant de réalisme, de fantastique et de science-fiction.
Lire un Blake et Mortimer c'est comme regarder un vieux Columbo. Le méchant est connu avant même l'apparition du rôle titre. Le lecteur se plonge dans un univers douillet, très codifié, très premier degré, pour se laisser entrainer dans une énième variante de la même histoire d'aventure-espionnage où la science le dispute au mystique et au fantastique.